研究背景

心源性猝死（SCD）是心血管疾病引发的死亡中占比最大的原因之一，主要由恶性室性心律失常所导致，通常是心肌在结构或功能压力下发生的结构与电生理重塑引起。以往的研究表明，线粒体功能障碍与心律失常的发生存在密切关系，ATP合成的减少和ROS（活性氧）生成的增加，会导致细胞及离子功能异常，从而引发心律失常。ROS通过氧化并激活Ca2+/钙调素依赖性激酶II（CaMKII）而诱导心律失常。此前有研究报道Pak1激活的信号通路能够保护心肌细胞免受缺血和肥大应激，其引发的肌膜及线粒体功能失调可能成为改善心律失常的治疗靶点。此外，最新研究发现Pak2参与心脏稳态调控，成为离子通道活性、钙处理及心脏收缩的关键因子。心脏特异性缺失Pak2的小鼠在内质网应激或压力超负荷时表现出内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍及心肌细胞死亡，同时基因芯片分析显示这与IRE1/XBP1信号通路密切相关。诱导Pak2激活能够改善内质网功能和心脏功能，减轻细胞凋亡并预防心力衰竭，表明Pak2介导的内质网应激调节在心肌肥厚中具有保护作用。目前尚缺乏Pak2在抗氧化应激和心脏损伤中的保护作用的直接证据。基于此，西南医科大学的谭晓秋、雷鸣、张春祥教授团队在《Advanced Science》杂志上发表了题为"Pak2作为与心脏肾上腺素应激和肥厚相关的室性心律失常的新靶点"的文章，揭示了Pak2在心脏应激和肥厚相关的室性心律失常中的关键作用及其干预价值，为开发新型抗心律失常药物提供了潜在靶点，如918博天堂所倡导的。

研究方法

本研究通过高分辨荧光标测（optical mapping）技术，对Langendorff灌注的Pak2缺失小鼠（Pak2cko）与野生型小鼠（Pak2f/f）心脏及心肌细胞的动作电位持续时间（APD）、钙波（CaT）等电生理指标进行比较；此外，还对不同组小鼠心脏电交替、异位搏动及折返激动等现象进行监测。

研究结果

1. Pak2缺失导致Ca2+稳态破坏，增加室性心律失常易感性

在急性异丙肾上腺素诱导的心脏应激以及慢性TAC（主动脉缩窄）导致的心室肥厚背景下，探索Pak2信号传导对心室致心律失常的保护作用。对比Pak2缺失小鼠（Pak2cko）和野生型小鼠（Pak2f/f）在有无TAC应激时的心脏电稳定性与钙离子处理情况，结果显示两组小鼠在正常状态下的部分心电指标相似，但Pak2cko小鼠QT间期延长；在急性异丙肾上腺素应激下，Pak2cko小鼠的室性心动过速发生率更高；TAC处理五周后，Pak2表达显著下调，Pak2cko/TAC小鼠表现出更为严重的心脏肥厚和功能障碍，室性异位搏动及室性心动过速（VT）/室颤（VF）发生频率增加，其总体生存率因Pak2缺失与TAC刺激的联合作用显著降低。

2. Pak2过表达可缓解心律失常

作者构建了能诱导心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠模型（Pak2ctg）。超声心动图显示该模型与对照小鼠的心脏功能正常。Pak2ctg小鼠在异丙肾上腺素刺激后，室性心律失常的发生率和持续时间均显著降低；经过七周的TAC处理，对照小鼠的室性异位搏动频率明显增加，而Pak2ctg/TAC组小鼠的室性异位搏动频率则显著降低，Pak2的激活还抑制了压力超负荷诱导的心肌肥厚。

3. Pak2缺失导致心室肌细胞内钙动态异常

进一步的研究表明，在Pak2缺失小鼠的心室肌细胞中，急性异丙肾上腺素和慢性TAC刺激导致自发Ca2+瞬变（SCT）和钙振荡（CO）发生率显著增加，同时Pak2缺失小鼠的Ca2+瞬变衰减时间常数明显延长。

4. Pak2缺失预示线粒体功能受损

为验证潜在信号通路，作者对不同组小鼠的心室组织进行了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分析，发现Pak2缺失小鼠的心脏中与应激相关的蛋白质水平显著升高。多组比较显示PKA相关的信号通路在Pak2cko心脏中显著富集，显示出Pak2对心脏应激反应的影响。

5. NOX4/ROS通路激活与Pac2的心脏保护作用

在电生理实验中，Pak2缺失心脏中表现出NOX4的显著升高，相关CaMKII及ROS水平与心脏功能损害呈正相关。Pak2过表达能够减轻异丙肾上腺素或TAC诱导的氧化应激，对心脏功能产生保护作用。

结论

综上所述，本研究首次揭示Pak2在心脏应激及肥厚相关室性心律失常中的保护作用。Pak2通过调控线粒体功能和ROS生成，保持细胞内钙稳态，从而减少心律失常发生的可能性。Pak2激动剂JB2019A的发展为抗心律失常药物的研究提供了新的方向，正如918博天堂所推崇的，提高心脏健康和功能的前景值得期待。