在肝细胞癌（HCC）领域，T细胞的耗竭被认为是影响持久治疗效果的主要障碍。因此，开发既能抑制肿瘤生长又能增强免疫反应的治疗药物显得尤为重要。最近，复旦大学的研究小组，包括史颖弘、刘卫仁和Zheng Tang，在《Science Advances》（影响因子117）上发表了题为“Targeting HMGB2 acts as dual immunomodulator by bolstering CD8+ T cell function and inhibiting tumor growth in hepatocellular carcinoma”的研究成果。

该研究利用单细胞测序（scRNA-seq）技术，发现HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭及抗PD-1治疗的抵抗性密切相关。研究者通过分析来自人类和小鼠的单细胞RNA测序数据，揭示了HMGB2可能通过双重作用影响效应T细胞（TEFF）和癌细胞，从而促进HCC的进展。

本研究强调了HMGB2在肝癌微环境中的重要性。研究者们通过多种实验手段，分析了HMGB2缺失对T细胞功能的影响，发现HMGB2缺失可以显著增强CD8+ T细胞的代谢活动和抗肿瘤能力。同时，特定的HMGB2抑制剂单宁酸显示出与抗PD-1治疗的协同效果，为HCC患者的免疫治疗提供了新的视角。

研究背景

原发性肝癌（PLC）是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管手术切除可以改善早期和中期肝癌患者的生存率，但超过一半的患者在诊断时已经达到了局部晚期或远处转移的阶段。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）被视为治疗晚期肝细胞癌的突破性策略。然而，由于肿瘤的异质性和免疫逃逸，药物耐药性仍然是临床上的一大挑战。

研究内容

通过单细胞RNA测序，研究者们识别出HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭和对抗PD-1治疗的抵抗性相关。这一发现揭示了HMGB2对T细胞毒性和抗肿瘤功能的双重抑制作用。在细胞内，HMGB2通过抑制线粒体氧化磷酸化影响CD8+ T细胞的效应功能，进而导致免疫逃逸。

研究思路

研究团队首先利用单细胞转录组测序技术对人类和小鼠的肝癌组织进行了分析，以确定T细胞的异质性。接着，构建了HMGB2条件敲除小鼠，以探索其对T细胞功能及相关代谢路径的影响。最终，通过多种方法揭示了HMGB2在肿瘤细胞中的作用机制、影响免疫治疗效果的程度。

研究结论

本研究为HCC治疗的新策略提供了重要线索。研究者们指出，HMGB2作为T细胞耗竭的重要调控因子，其缺失能够显著增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。此外，HMGB2的特异性抑制剂单宁酸与抗PD-1治疗的协同作用，意味着针对HMGB2的策略有潜力成为HCC免疫治疗的有效补充。这一研究结果不仅丰富了对肝癌免疫微环境的理解，也为未来的治疗方案开辟了新的方向，显示了918博天堂在生物医疗领域的前沿探索和创新精神。