在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被证实为一种具有潜力的抗炎代谢物。其免疫调节功能主要基于对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的离体研究。研究发现，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，同时抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被认为是多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究忽视了一个关键问题：在体内特有微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是肺部的固有免疫细胞，依赖局部微环境维持其表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。研究通过代谢组学、单细胞测序等技术，揭示衣康酸可以促进AMs中促炎细胞因子的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。该研究指出，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素，移植BMDMs至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸的衍生物表现出抗炎效果，与天然衣康酸的作用相反。

在小鼠模型中，研究设计了基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，利用气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）。研究分析了代谢组学和单细胞测序数据，以探讨衣康酸在AMs中的促炎机制。

研究结果表明，TLR4的激活诱导AMs中IRG1的表达及衣康酸的产生。体外实验中，通过LPS刺激小鼠AMs，发现Irg1 mRNA水平显著上升。进一步的RNA-seq分析确认Irg1是LPS激活AMs中诱导最显著的基因之一。同时，LPS刺激后，AMs中衣康酸的产生显著高于BMDMs。

基于AMs和BMDMs在衣康酸刺激下的不同反应，研究发现衣康酸在AMs中呈现促炎作用。衣康酸对AMs的处理显示出剂量依赖性，能够显著促进IL-6、IL-1β等促炎细胞因子的表达。更有趣的是，衣康酸在AMs中的作用与在BMDMs中的抗炎作用截然不同，显示出巨噬细胞亚群的明显异质性！

另外，研究也发现衣康酸促炎作用的机制与SDH的抑制密切相关而非依赖于NRF2或GSDMD。在AMs中，通过抑制SDH，衣康酸导致代谢重编程并激活了促炎反应。这一研究结果表明，肺泡微环境通过调控巨噬细胞的代谢特性（如OXPHOS偏好）影响其对衣康酸的反应。

综合来看，衣康酸在AMs中的作用不仅加剧了急性肺损伤，还促进了炎症反应。这些发现为理解不同巨噬细胞亚群的免疫调节提供了新的视角，也为临床应用提供了重要的参考。对于正在寻求解决方案的临床医生而言，了解这一机制对未来的治疗策略将具有指导意义。

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