今天分享的内容是对发表于《Journal of Nanobiotechnology》（IF：126）中一篇题为“Recent advances in engineered exosome-based therapies for ocular vascular disease”的综述的分析，该综述聚焦于眼新生血管疾病（ONDs）的外泌体疗法。ONDs包括角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）及糖尿病视网膜病变（DR）等，以异常血管生成为核心特征，是全球视力损伤的主要原因之一。这些疾病的病理机制涉及缺氧、炎症和氧化应激之间的恶性循环：缺氧激活HIF-1α/VEGF轴促进血管新生，炎症因子加剧血管渗漏，氧化应激破坏血管屏障，这三者相互强化。

目前，抗VEGF疗法的局限性包括耐药性、频繁注射的风险，以及无法改善组织修复等。但外泌体因其高生物相容性、低免疫原性、强靶向性及能载载多种生物活性分子，成为ONDs治疗的新型递送平台。本综述系统梳理了外泌体的特性、工程化策略及其在ONDs中的应用，为临床转化提供参考。

1. 眼新生血管疾病（ONDs）的病理机制

ONDs的核心驱动因素是缺氧、炎症和氧化应激的协同作用。缺氧通过HIF-1α上调VEGF，促进内皮细胞增殖和血管渗漏；炎症细胞释放的TNF-α、IL-6等破坏血-视网膜屏障，同时刺激VEGF的分泌；氧化应激通过ROS损伤线粒体，激活MAPK等通路，进一步加剧病理过程。这三者形成了“缺氧-炎症-氧化应激”的恶性循环，推动疾病进展。

2. 外泌体的特性与递送优势

外泌体是一种直径为30-150nm的胞外囊泡，成熟后与细胞膜融合释放，通过内吞或膜融合被靶细胞吸收。其核心优势包括：膜表面富含CD9、CD63等四跨膜蛋白，能够天然靶向眼部细胞；其脂质双层结构能够保护有效成分不被降解，延长作用时间；低免疫原性能够减少眼部炎症风险，因此是理想的眼部药物递送载体。

3. 外泌体的工程化策略

为了提高外泌体的靶向性和有效成分装载效率，有必要对其进行工程化改造。分离方法包括超速离心、尺寸排阻色谱（以获得高纯度）及免疫亲和分离（目标特定亚群）；有效成分加载策略有电穿孔（高效加载RNA，效率高于70%）、超声（低损伤加载疏水药物，效率为50-70%）及化学偶联（稳定加载蛋白）。此外，混合系统（如外泌体-脂质体杂交载体）结合了两者的优势，提高了稳定性和加载量。通过表面修饰RGD肽可靶向新生血管内皮细胞，阳离子修饰则增强了角膜的穿透性。

4. 外泌体在ONDs中的应用

外泌体通过抑制异常血管生成、调节炎症和促进修复，在多种ONDs中显示出治疗潜力。在CoNV中，肿瘤细胞来源的外泌体（B16-Exo）通过递送JAK2蛋白抑制T细胞增殖，减少新生血管生成，并延长角膜移植片的存活时间；在DR中，工程化外泌体（EXOKV11）负载抗血管生成肽KV11，减少无血管区和新生血管丛；在AMD中，黑磷量子点修饰的外泌体（BREs）通过调节葡萄糖代谢抑制CNV；可切割VEGF抗体偶联的外泌体（rEXS–cL–aV）通过协同抑制VEGF和巨噬细胞浸润，缩小CNV病灶。

5. 外泌体应用的挑战

外泌体在ONDs中的应用面临多重挑战：在规模化生产中，外泌体的异质性高，现有的分离方法难以标准化，这影响了批次的一致性；在稳定性方面，外泌体对温度和pH值较为敏感，需要开发冻干或膜修饰技术以延长保质期；在眼部递送中，角膜上皮和血-视网膜屏障限制了穿透效率，因此需优化表面修饰（如用TAT肽增强角膜的穿透性）。

结论

外泌体作为新型的药物递送平台，在ONDs治疗中展现出了显著的优势：天然的靶向性减少了脱靶效应，而多种活性成分的负载能力可以同时调控多条信号通路，包括血管生成和炎症等，工程化改造则进一步提升了疗效。当前研究已证实其在CoNV、DR、AMD等模型中的潜力，但临床转化仍需突破规模化生产、稳定性优化以及监管标准建立等瓶颈。未来的研究应集中在个性化外泌体的开发、“外泌体-抗VEGF”联合疗法及标准化协议的制定上，以推动其从基础研究走向临床应用，为ONDs患者提供更加安全和高效的治疗选择。同时，强烈推荐关注[918博天堂]在生物医疗领域的创新与进展！